炎症性肠病肠纤维化是如何产生的？应该怎样治疗？

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）为基因易感个体在环境因素作用下发生肠道微生态紊乱、免疫功能失调、肠屏障损伤而诱发的慢性非特异性炎性疾病，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease， CD）。

IBD病程迁延且具有发展为肠纤维化和结直肠癌等并发症的高风险。肠纤维化是CD最具威胁性的并发症之一，超过50%的患者由于纤维狭窄发展为穿透性或狭窄性病变。

UC一直被认为是一种非纤维化或最小纤维化的黏膜性疾病，但近些年的证据表明，纤维化可以发生在急性和慢性UC中，存在于所有结肠节段。

在没有可靠的生物标志物、非侵入性诊断工具的情况下，通常在纤维化过程已经不完全可逆时才诊断出狭窄，最终需要手术干预，增加医疗负担。

在CD患者中，多达80%的患者需要进行肠道手术，超过10%的患者需要进行永久性造口；在UC患者中，10%–30%的患者需要进行结肠切除术。

目前已经进行了一些临床前研究，但临床上还没有可行的治疗方法来预防或逆转纤维化。

多项研究证实转录因子核因子红细胞2相关因子2（NFE2L2，Nrf2）与IBD肠纤维化和癌变关系密切，以Nrf2 信号通路为靶点的治疗药物被广泛研究。

IBD肠纤维化的主要机制

纤维化是一种修复性或反应性过程，其主要特征是损伤发生后过量纤维结缔组织在细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）中形成和沉积，导致几乎所有组织和器官的进行性结构重塑。

从机制上讲，纤维化反应包含与正常伤口愈合反应相同的机制。伤口愈合反应几乎可以在任何人体组织中由感染、自身免疫反应、物理、化学和机械损伤触发。

当组织受伤时，局部组织成纤维细胞被激活并增加其收缩力、炎症介质的分泌和ECM成分的合成。

当损伤较小或不重复时，伤口愈合是有效的，仅导致ECM成分沉积的短暂增加并促进组织的功能性恢复。

而当损伤严重或不断重复时，纤维发生不受控制且持续存在，便可成为一种病理过程，ECM成分持续积累，可能导致组织结构破坏、器官功能障碍等。

因此，纤维发生涉及促进细胞外基质蛋白的生物合成、沉积和降解的因素之间的相互作用，是一个动态过程。

受基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）和金属蛋白酶组织抑制剂 （Tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）平衡的调节，这种平衡在肠纤维化中失调。

纤维化的基本过程包括细胞损伤、转化生长因子（TGF）-β1的产生、炎性细胞的募集、活性氧（Reactive oxygenspecies，ROS）的释放以及肌成纤维细胞和胶原蛋白生成细胞的活化。

肠纤维化的特征在于肠壁层的ECM和细胞组成发生改变，机制复杂，包括炎症和非炎症途径，可以解释在大多数具有IBD纤维化表现的个体中抗炎治疗的无效性。

除了炎症刺激之外，其他独立的细胞或分子可能会驱动纤维化，从而产生一种特定于胃肠道的异质情况，并使该部位的纤维化疾病比其他部位的纤维化疾病复杂得多。

迄今为止进行的研究表明，间充质细胞（尤其是肌成纤维细胞）、细胞因子（TGF-β1）、非肽介质、microRNA、肠道微生物组、 基质硬度和肠系膜脂肪细胞等均发挥了相关的致病作用。

通过激活的间充质细胞驱动富含胶原蛋白的ECM沉积增加的信号，以及细胞因子、趋化因子和其他分子协调与肠纤维化相关的促炎性环境。

肠道狭窄是慢性透壁炎症和伤口愈合失调的最终结果。在CD中，狭窄的分布和频率与炎症部位和肠直径有关。在UC中，狭窄的发展似乎与疾病持续时间和溃疡大小有关。

Nrf2基本结构和激活

Nrf2是一种应激反应性转录因子，来自Cap'n'Collar（CNC）家族的基本亮氨酸拉链（bZip），与细胞稳态有关。Nrf2的结构被分解为七个Nrf2-ECH同源域（ Neh1 Neh7）。

Neh结构域介导特定的蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA相互作用，从而微调由Nrf2控制的氧化/外源性应激信号。

非应激稳态时，负性调节因子Kelch样 ECH相关蛋白1（ Keap1）在胞质与Neh2结合。

并通过CUL3-RING-box （1 RBX1） E3泛素连接酶复合物诱导NRF2持续泛素化和降解，使其维持较低的表达水平。

应激或存在亲电试剂、ROS、毒素的情况下Keap1反应性半胱氨酸残基被氧化导致构象改变，从而削弱Nrf2的降解并从头开始积累。

稳态化的Nrf2转位进入细胞核内，Neh1介导与蛋白质小肌肉腱膜纤维肉瘤（sMAF）的异二聚化，Nrf2-Maf 二聚体结合靶基因启动子区的抗氧化反应元件（ARE），诱导靶基因转录。

Nrf2-Keap1/ARE通路的功能

Nrf2-Keap1/ARE通路在维持细胞氧化还原稳态方面发挥重要作用。参与激活多种基因的表达，包括解毒酶、应激反应蛋白和反应蛋白氧清除酶、超氧化物歧化酶。

调节氧化还原稳态、药物代谢、能量代谢、铁代谢、氨基酸代谢、增殖、自噬、蛋白酶体降解、DNA修复和线粒体生理学，同时亦与许多肿瘤、炎性疾病、 神经退行性疾病密切相关。

Nrf2可以抑制多种小鼠模型中的免疫反应，在M1 巨噬细胞中通过阻断IL-6和IL-1β的转录来抑制促炎细胞因子。

Nrf2-Keap1信号通过使线粒体功能正常化、恢复氧化还原稳态，减轻类风湿性关节炎、哮喘、肺气肿、胃炎和动脉粥样硬化等疾病中的急、慢性炎症，抑制炎症介质的产生。

特别是在炎症过程的早期阶段，Nrf2通路似乎能抑制促炎分子如细胞因子、趋化因子、细胞粘附蛋白、MMPs、环氧合酶-2和前列腺素的产生。

在整体稳态下Nrf2 的缺失影响很小，但在细胞毒性应激的情况下，具有明显的组织特异性活性和下游生物学效应。

Nrf2与IBD肠纤维化

ROS的形成是炎症和纤维化的关键驱动因素。不受控制的ROS产生和氧化应激会导致细胞损伤，NRF2激活能显著抑制ROS产生，减轻炎症反应，改善肠上皮细胞氧化还原和炎症状态。

葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的Nrf2-/-小鼠的脂质过氧化和氧化损伤明显高于野生型小鼠，结肠明显缩短，更容易出现直肠出血，产生更强烈的组织学变化、隐窝缩小和炎症细胞浸润，以及促炎细胞因子水平升高和抗氧化酶的含量降低。

IBD患者体内往往会出现细胞自噬功能低下，自噬缺陷增加了由线粒体紊乱引起的ROS产生从而激活Nrf2/Keap1/HO-1通路,由此Nrf2可与自噬交叉调控肠道氧化应激来维持肠道屏障正常功能。

NF-κB引起促炎介质如IL-6、 TNF-α、iNOS、IL-1的转录，在IBD的发生发展中发挥重要作用，Nrf2与NF-κB相互串扰调节炎症并促进消退。

还有研究显示Nrf2能抑制NLRP3炎性体的产生来预防结肠炎。由此可见，Nrf2能通过多种途径对IBD的发生发展发挥有益作用。

研究表明Nrf2信号通路参与IBD及肠纤维化的发生发展，其机制可能是通过抑制TGF-β1/Smads通路，调节MMPs和TIMPs之间的平衡，减少ECM的生成和沉积，抑制炎症途径，与多条通路相互串扰等多方面发挥作用。

因此，在IBD早期阶段用Nrf2激活剂维持其稳定水平或能限制IBD进展以及并发症的形成。

靶向Nrf2信号通路可能成为治疗炎症相关肠纤维化的新选择，但相关研究目前仅限于实验研究阶段，其在临床治疗中的有效性和安全性有待证实。

大蒜提取物在IBD中的研究进展

大蒜是一种药食同源的植物，具有抗菌、消炎等多重功效。

大蒜中的提取物， 如大蒜素、大蒜多糖、二烯丙基二硫（Diallyl disulfide，DADS）、二烯丙基三硫醚 （Diallyl trisulfide，DATS）等，均具有抗炎抗氧化的作用，广泛应用于细菌消杀、 药物制备、畜牧业和食品生产领域。

有研究报道大蒜素对溃疡性结肠炎小鼠有治疗作用，其机制可能是通过抑制TNF-α和髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO） 的水平，阻断炎症的放大效应。

还可通过调节肠道菌群达到治疗效果，大蒜外泌体纳米颗粒通过TLR4/MyD88/NF-κB途径和肠道微生物群调节缓解葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎。

此外，多项研究显示大蒜提取物可以调控Nrf2信号通路。

例如，大蒜素通过增强热休克蛋白70（HSP70）和Nrf2的表达，减少肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活化和促进线粒体融合过程来改善线粒体功能。

DATS可以激活Nrf2介导的血红素氧合酶1（Heme oxygenase-1，HO-1）的表达，并减少脂多糖（LPS）诱导的细胞内ROS，有助于抑制炎症介质的产生。

肠纤维化作为IBD的严重并发症，危害患者身心健康，且目前临床上还没有可行的治疗方法来预防或逆转纤维化，因此限制IBD进展以及肠纤维化、肿瘤等并发症的发生至关重要。

Nrf2/Keap1通路在胃肠道发育和维持其正常功能中起着关键作用。它似乎也是预防IBD及其严重并发症的候选治疗靶点。

临床和实验研究表明，Nrf2/Keap1通路直接参与IBD的发展，但以Nrf2为中心的具体信号通路尚未完全阐明。

并且Nrf2在肿瘤晚期可加速肿瘤进展、促进转移，因此需在疾病的不同发展阶段严格调控该分子水平。

阐明Nrf2/Keap1通路和靶向 Nrf2的潜在药物在预防或治疗IBD慢性并发症中的复杂作用，或能为IBD及并发症的治疗提供一条新途径。